Мужчина, стареющий слишком быстро
Ноубаки Нагасима страдает синдромом Вернера, из-за чего его тело стареет с невероятной скоростью. Изучение этого феномена помогает нам научиться контролировать гены, что в будущем позволит замедлить процесс старения или остановить его вовсе.
В 20 лет Ноубаки Нагасима впервые почувствовал, что его организм начинает давать сбой. В то время он находился в Хоккайдо, самой верхней префектуре в Японии, где проходил военную службу. Там он ежедневно активно тренировался в экстремальных погодных условиях. Здоровье уходило постепенно: катаракта в 25 лет, боли в бедрах в 28, проблемы с кожей на ноге в 30.
В 33 ему был поставлен диагноз синдром Вернера, эта болезнь заставляет организм стареть с невероятной скоростью. Это проявляется не только в типичных болезнях, связанных со старостью, но и в других характерных признаках, таких, как морщины, потеря веса, седеющие волосы и облысение. Кроме того, при этом заболевании часто возникают рак, диабет и сердечная недостаточность.
Я встретился с Нагасимой в палате университетской больницы в городе Тиба, примерно в 25 милях к западу от Токио. Серая кепка, похожая на те, что носят мальчишки, доставляющие газеты, прикрывала его лысую голову, покрытую желтыми пятнами, брови заметно проредились, а очки в черной оправе помогают справиться с постоянно ухудшающимся зрением. Из-за тяжелого артрита он подвергся протезированию тазобедренного сустава и поэтому даже короткие прогулки доставляют ему физическую боль. Все эти проблемы со здоровьем являются типичными для человека в возрасте 80 лет, однако нашему герою всего лишь 43 года.
Ноубаки Нагасима рассказал, что стремительное ухудшение здоровья вынудило его уйти из армии. Он перенес 5 или 6 операций, чтобы справиться с болезнями, сопровождающими старение, кроме того, похудел на 15 килограммов с тех пор, как ему поставили первый диагноз. Он не может пройти и нескольких метров, не опираясь на трость. На данный момент Нагасима работает в мэрии, но чаще всего удаленно, так как здоровье не всегда позволяет добраться до офиса.
В разговоре он вспомнил, как плакал про себя по дороге домой из больницы в тот день, когда узнал свой диагноз. Когда он сообщил эту страшную новость родителям, его мать извинилась, что родила его таким физически слабым, а отец сказал, что преодолев эту болезнь, можно доказать свою силу, кроме того, ученые, изучая его, смогут приобрести знания и помочь множеству людей в будущем.
Помимо X и Y хромосом, мы наследуем две копии каждого гена в нашем организме — один от матери и один от отца. Синдром Вернера — это так называемое аутосомно-рецессивное расстройство, то есть оно проявляется только тогда, когда человек наследует мутированную версию гена WRN от обоих родителей.
Родители Нагасимы стареют нормально. У каждого из них есть одна функциональная копия WRN, поэтому их тела не проявляют никаких симптомов заболевания. Но ему не повезло получить две мутировавшие копии WRN. Его бабушка и дедушка все еще живы, и в его семье никому не известно о каких-либо других случаях синдрома Вернера в их семейной истории.
Ген WRN был открыт только в 1996 году, и по состоянию на 2008 год во всем мире было зарегистрировано только 1487 случаев заболевания, из них 1128 — в Японии.
Доктор Джордж Мартин, занимающийся вплотную синдромом Вернера, утверждает, что заболевание не является проблемой только на территории Японии. По его мнению настоящие цифры превышают упомянутые как минимум в 7 раз, просто большинство случаев этого заболевания не фиксируется и не попадает в поле зрения врачей.
Доктор объясняет статический дисбаланс двумя факторами. Во-первых, Япония — островное государство, поэтому население на протяжении всей истории этого государства очевидно имело больше близкородственных связей, чем в любой другой европейской стране. Такая же ситуация наблюдается на острове Сардиния, там имеется большое количество случаев этого заболевания из-за ограниченности территории. Во-вторых, эффективное выявления синдрома Вернера на территории Японии указывает на высокий уровень развития системы здравоохранения.
В университетской больнице города Тиба хранятся записи о 269 диагностированных случаях синдрома Вернера, причем 116 пациентов все еще живы. Одна из них — Сати Суга, она может передвигаться только в инвалидном кресле, ее мышцы настолько слабы, что она не может самостоятельно забраться в ванну и выбраться обратно, это делает невозможным японский ритуал офуро, в рамках которого японцы расслабляются каждую ночь в ванне, наполненной горячей водой. Раньше она всегда готовила завтрак для себя и своего мужа, но теперь она может простоять у плиты максимум две минуты. Вечером накануне нашей встречи она приготовила мисо-суп, потому что это блюдо готовится очень быстро, муж съест его на завтрак.
Сати Суга похожа на беспризорницу в своем коротком черном парике, у нее крошечные тоненькие запястья, разговаривает она хриплым гортанным голосом, похожим на шепот. Она рассказала мне о медработнике, который навещает ее 3 раза в неделю, чтобы помочь ей обернуть ее покрытые язвами ноги в бинты. Она испытывает ужасную боль в ногах и спине. — «Мне было так больно, что я искренне хотела, чтобы мне отрезали ноги». Тем не менее она уже дожила до 64 лет, хотя средняя продолжительность жизни с таким диагнозом составляет 55 лет.
Только небольшая группа людей с синдромом Вернера посещают сегодня больницу в городе Тиба. Недавно они создали группу поддержки и регулярно организовывают встречи. «Как только мы начинаем общаться, я совершенно забываю о боли», — говорит Суга. Нагасима рассказал, что встречи часто заканчиваются одним и тем же вопросом: «Почему именно я?»
Генетическая информация Нагасимы и Суги хранятся в базе данных медицинского университета. Также существуют база данных в масштабе всей Японии и международный реестр в Вашингтонском университете. Эти большие массивы информации дают исследователям представление о том, как работают наши гены, как они взаимодействуют с эпигеномом и как это связано со старением в целом.
Ученые теперь понимают, что WRN является ключом к тому, как работает вся клетка, как работает вся наша ДНК, как происходят считывание, копирование, развертывание и восстановление. Нарушение работы WRN приводит к возникновению неполадок во всем геноме. «Целостность ДНК нарушается, и вы получаете больше мутаций... больше делеций и аберраций, и так во всех клетках. Аномалии есть не только в ДНК, но и в эпигенетических метках вокруг нее», — говорит Джордж Мартин.
Вопрос на миллион долларов заключается в том, являются ли эти знаки отпечатками болезней и старения или же они сами вызывают болезни и старение, а в конечном итоге и смерть. И если последнее, может ли редактирование или удаление эпигенетических меток предотвратить или обратить вспять процесс старения и возрастные заболевания?
Мы не сможем ответить на этот вопрос, пока не узнаем больше о процессах, из-за которых на самом деле добавляются эпигенетические метки. Доктор Хорват, который является специалистом по генетическим аспектам старения, видит метки метилирования как циферблат часов, а не сам часовой механизм, который заставляет часы тикать. Гайки и болты могут быть обозначены такими ключами, как ген WRN, сегодня множество исследователей занимаются этим вопросом.
В 2006 и 2007 годах японский исследователь Синья Яманака опубликовал два исследования, которые показали, что введение четырех специфических генов, теперь называемых факторами Яманаки, в любую взрослую клетку может перемотать ее в более раннее, эмбриональное состояние, то есть превратить ее в стволовую клетку, из которой она затем может быть превращена в любой другой тип клетки. Этот метод, который принес Яманаке Нобелевскую премию, стал толчком для исследований стволовых клеток. Но что еще более интересно, этим способом можно полностью сбросить эпигенетический возраст клеток до пренатальной стадии, стирая эпигенетические метки.
Исследователи повторили эксперименты Яманаки на мышах с заболеванием, называемым синдромом прогерии Хатчинсона—Гилфорда, который имеет сходные симптомы с синдромом Вернера, но возникает только у детей (синдром Вернера иногда называют взрослой прогерией). Примечательно, что мыши действительно помолодели, только ненадолго, а потом умерли в течение нескольких дней. Полное перепрограммирование клеток также привело к возникновению опухолей и существенному нарушению работы организмов мышей.
В 2016 году ученые из Института Солка в Калифорнии разработали способ частичного омоложения клеток мышей с прогерией, используя более низкую дозу факторов Яманака в течение более короткого периода. Преждевременное старение у этих мышей замедлилось. Они не только выглядели более здоровыми и жизнеспособными, чем мыши, которые не прошли лечение, но их клетки также имели меньше эпигенетических меток. Более того, они жили на 30% дольше, чем мыши, не прошедшие курс лечения. Когда исследователи применили этот же метод к нормально стареющим мышам, поджелудочная железа и мышцы этих животных омолодились.
Те же ученые также используют технологию редактирования генов на мышах, чтобы добавить или вычесть другие эпигенетические метки и наблюдают за результатом. Они также пытаются модифицировать гистоновые белки, чтобы проверить, может ли это изменить активность генов. Некоторые из этих методов уже показали результаты в лечении сбоев мочеполовой системы, заболеваний почек и мышечной дистрофии у мышей. В настоящее время ученые пытаются провести аналогичные эксперименты на грызунах, чтобы проверить, поможет ли это облегчить симптомы артрита и болезни Паркинсона.
Однако все еще остается важный вопрос: связано ли исчезновение эпигенетических меток с обратным развитием клеток — и, возможно, с их старением — или же это не связанный с ними побочный эффект? Ученые все еще пытаются понять, как изменения в эпигенетических метках связаны со старением и каким образом факторы Яманака способны обратить вспять возрастные изменения в организме.
Хорват говорит, что с эпигенетической точки зрения процесс старения протекает примерно одинаково во всех частях тела. Эпигенетическое старение в головном мозге аналогично старению печени или почек. Хорват считает, что вокруг идеи перезагрузки или перепрограммирования эпигенетических часов уже возникла лихорадка. Он видит во всем этом огромный потенциал, но говорит, что это похоже на золотую лихорадку: «Лопата уже есть в руках у каждого».
Джейми Хакетт, молекулярный биолог из Европейской лаборатории молекулярной биологии в Риме, говорит, что многие обеспокоены тем фактом, что мы можем повлиять на свои гены. Раньше было фаталистическое чувство, что мы есть такие, какие мы есть, и с этим ничего нельзя поделать, но в скором времени это может измениться раз и навсегда.
Однако вернемся в палату университетской больницы в городе Тиба, где Нагасима снимает свой высокий кроссовок, который он смягчил стельками, чтобы сделать ходьбу не такой болезненной.
Он рассказал мне о своей бывшей девушке, с которой они хотели пожениться. Она приняла его после того, как узнала диагноз Нагасимы и даже сделала генетический тест, чтобы они могли быть уверены, что их дети вырастут здоровыми. Но когда ее родители узнали о болезни ее молодого человека, то не приняли его, и отношения пришлось прервать.
У него теперь новая девушка, и он хочет сделать ей предложение, но для этого ему нужно набраться смелости и попросить разрешения у ее родителей.
Нагасима стягивает коричневый носок, обнажая белую повязку, обернутую вокруг распухшей ноги. Под ним ободранная кожа обнажает красные язвы. «Итай», — говорит он, что значит «Больно». Затем улыбается и говорит: «Гамбат», что значит «Я выдержу».
По материалам статьи «The man who is ageing too fast» Mosaic Science